活性型ビタミンDの創出過程

        1.はじめに
           腎不全となるとビタミンDを摂取しても腎機能が正常に働かない為活性型ビタミンDを作り出せず、体内に静注するか、錠剤を飲むしかないようで
          あるという。実際透析歴12年目になろうとする私も、オキサロール(現在は、マキサカルシトール)と言う活性型ビタミンD剤(誘発剤)を2.5μg 週
          3回投与している。

           初発の頃は、それで、十分PTH値をコントロール出来ていた。10年目を超えるころからPTH値は上昇傾向に転じ、苦慮しております。
           また、腎性貧血も起こり、腎臓から出される造血ホルモン(略称 エスポ)が腎不全と共に欠如してきたようです。つい1年前までは、エスポは、週
          2回(750たんい2回)でHb値 11台を維持できていましたが、最近は、週 3回(750たんい3回)にしないと維持が出来なくなってきている。
           これを老化のなせる技とみなせば、放置するしかないと思いますが、もしこれが、PTH値の上昇により骨を溶かす(脊椎を溶かし、造血機能を低下
          させているとすれば)事により、造血機能がじわじわ低下させられていると仮定すれば、放置すべきではないと考えます。実際ALP値は、現在基準値以
          内ですからそれ程深刻に考えなくてもいいのかも知れませんが・・・・。

                         また、某Drからは、「腎臓(と肝臓)で、VDを活性化させる化学変化(水酸化)を行います。この活性化されたVDは ビタミンではなくて 内分泌物質
          (ホルモン)というスタンスの物質になります。末期腎不全で、透析を受けている状態でも、この化学変化を有る程度行なっている可能性は有ります。」と
          も教示された。


        2.現在の研究水準から分かる活性型ビタミンD創出機序
           「食物として摂取されたビタミンD皮膚で生合成されたビタミンD3は、まず肝臓に運ばれて側鎖の25位が水酸化され25ーヒドロキシビタミンD3[25(OH)D3]
          となる。
           25(OH)D3は次いで=腎臓に運ばれ、血中カルシウム代謝調節ホルモンやカルシウムの濃度に応じて1α位または24位が水酸化され、それぞれ1α,25
           (OH) ,D3あるいは24,25'ジヒドロキシビタミンD3[24, 25 (OH) 2D3]に変換される。腎臓で合成されるこれらの代謝産物の内、ビタミンDの活性を示す代謝
          産物はlα,25(OH)2D3である。近年、ピタミンDの25位ならびに24位の水酸化反応を司る酵素が精製され、それらの遺伝子もクローニングされた。
           そして、これらの水酸化酵素のcDNAを用いた研究から、ビタミンD-25-水酸化酵素(CYP27)は肝臓以外にも、腎臓、十二指腸、牌蔵、副腎、肺等の組織
          でも発現していることが明らかとなり、ピタミンDの25-水酸化反応は種々の組織で起こっている可能性が示唆された。」
           更に、「ヒトlα-水酸化酵素のcDNAを用いてlαー水酸化酵素の発現を調べたところ、腎臓以外にも肺、脳、精巣ならびに皮膚のケラチノサイトで発現して
          いることが判明している。」と。
           上記抜粋は、https://www.j-milk.jp/tool/kenkyu/gakujutsu/berohe0000000kb5-att/studyreports1998-20.pdf から。

                       「ビタミンDの役割には、細胞成長、神経筋機能および免疫機能の調節、炎症縮小なども挙げられる。細胞の増殖、分化およびアポトーシスを制御するタン
          パク質コード遺伝子の多くはビタミンDによる部分調節を受ける。多くの細胞がビタミンD受容体を保有しており、そのうちのいくつかは、25(OH)Dを1,25(OH)
          2Dに変換する。」と。( http://www.ejim.ncgg.go.jp/pro/overseas/c03/17.html からの抜粋です。)
      
          「経口吸収される、もしくは紫外線を浴びて皮膚で産生されるビタミンDは、まず肝臓で水酸化され25-hydroxyvitamin D (25(OH)D)となります。最後に腎臓で
         1α位が水酸化をうけ1α,25(OH)2D (calcitriol)となってはじめて、これが活性を持つと考えられていました。よって日常臨床でもcalcitriolだけが腎不全では保険
         適応で計測できます。しかし、腎臓にある1α水酸化酵素は実は副甲状腺や内皮細胞、骨芽細胞などにも存在することが最近報告されています。」
                       「非糖尿病の慢性腎臓病ステージ3-5の患者325名で、これらのビタミンDを計測しました。25(OH)Dは実に80%の患者で充足しておらず、意外なことにcalcitriol
         ではなく、その前駆体の25(OH)Dが副甲状腺ホルモン値及び、腰椎・大腿骨頚部の骨塩量を予測する因子であることを見出しました。25(OH)Dはその長い半減
         期と安定性からビタミンDの充足状態を表すと考えられており、保険適応にしようという動きがあります。我々の研究は、25(OH)Dが骨や副甲状腺の局所の細胞
         でcalcitriolに変換されautocrineとして働く可能性を示唆すると同時に、将来的にcalcitriolよりも25(OH)Dを計測する意義を与えました。」
          http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kid/kid/research/research19111635.html 2009よりの引用。
              
           更に「活性化されたビタミンDは約10時間の半減期を有する。」とか。(https://www.jst.go.jp/pr/announce/20070615/yogo.html より引用)

           腎臓でしか最終ビタミンDの活性化は行われていないとすれば、透析患者のビタミンDの不足・欠乏は、やはりPTHを押し上げる要因にはなりえないのでは?
           上記PDFの記述が事実であれば、活性化ビタミンDは、末期腎不全患者の体内でも多少なりとも創出されている可能性があろうかと。
           某Drも、「PTHが上昇する原因の基礎はVD(後日確認しますと活性化VDの略でした。・・私の注)不足です。これは間違い有りません。」と。

           ビタミンDは、日光浴(毎日 5〜20分程度)でも産生出来るようで、これに食事でビタミンDを多く含む食材(干ししいたけ・魚類)等を食せば良いようです。
           ビタミンDがたりているかどうかは、「ビタミンDが肝臓で代謝された後、血液中を循環している25-ヒドロキシビタミンDの濃度を測る必要があります。この血
          中濃度の単位は、nmol/L、または、ng/mLで表されます。1nmol/L=0.4ng/mLにあたります。一般的に50nmol/L(20ng/mL)〜125nmol/L(50ng/mL)が適正
          な量だとされています。

           しかし、25-ヒドロキシビタミンDの濃度を測る事は、保険診療外という事を書かれている人もいますが、「平成28年8月1日から保険適用になったとか。」
           詳しくは、http://uwb01.bml.co.jp/kensa/pdf/BML2016-35.pdf を参照されたい。

          3.慢性腎不全患者に於ける活性型ビタミンD創出阻害について
          「慢性腎不全〜透析患者では,活性型ビタミンD の不足状態になりますが,それには 2 つの機序が知られています。
           第 1 の機序は,腎臓での1α水酸化酵素の低下により水酸化の障害のため 1α,25(OH)2D の産生が低下してしまうというものです。
           第 2 の機序は,FGF(Fibroblast growth factor)-23 の影響です。CKD の初期の段階から,リン過剰を防止するために,骨からFGF-23が分泌され,腎臓に
                    作用して尿中へのリン排泄を増やし、体内へのリン蓄積を阻害し、そのうえビタミンDの活性化を阻害する事による。
                     更に、「FGF−23は、副甲状腺細胞増殖を介してホルモン分泌を促進する。つまり、二次性副甲状腺亢進症を悪化させる。この結果は、今
                    までの通説とは異なる事柄であります。」(この点は、以下のPDFファイルを参照されたい。 
                                         http://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/201702/170201-2.pdf )

                           *  活性化ビタミンDの静注・経口にも関わらずPTH値がコントロール出来ない理由の一つとして、FGF−23の存在を疑ってかかる必要はないのだろうか。
              FGF−23を抑制する新薬が開発された場合、試験的に使用したいものです。「米国での試験運用 KRN23は、協和発酵キリンが創製した抗FGF23
             全ヒト抗体で、X染色体遺伝性低リン血症性くる病(XLH)で過剰に産生されているFGF23へ結合し、その作用を抑制することで、尿細管でのリンの再吸収
             を増加させ、血中リン濃度を増加させる。と。まもなく米国での試験運用は終了予定とか。
               注記ではありますが、FGF23は、主として骨組織で産生される251アミノ酸からなるポリペプチドであり、腎臓に作用し、腎尿細管でのリンの再吸収を阻害
             します。近年、低リン血症性くる病、腫瘍性骨軟化症、腎不全等の疾患におけるFGF23の関与が示俊されています。」と。
              (上記 「」内は、http://www.kyowa-kirin.co.jp/news_releases/2013/20130904_01.html  からの引用であります。)
              透析患者における骨・ミネラル代謝異常は、活性化ビタミンD不足が元凶とされてはいますが、透析患者に、活性型ビタミンDの静注(週 3回 5μg)を
             すると高Ca値の出現という副作用もあるようですから透析病院では、慎重投与でありましょう。*

                  4.アルファロール・ロカルトロールの違い
           「アルファロールおよびロカルトロールは、既に腎での活性化を受けているため、慢性腎不全の患者さんでも効果が期待できます。
           ではこの2つの違いはなんでしょうか?用法(骨粗鬆症の場合)・半減期について考えてみます。

            ・ アルファロール:用法0.5〜1μgを1日1回。半減期17.6時間(n数不明)。
               (腎臓での水酸化はされているが、肝臓での水酸化はされていない。)      *  両薬の力量比較では、ロカルトロール0.25μg=アルファロール0.5
            ・ ロカルトロール:用法1回0.25μgを1日2回。半減期16.2時間(n=2)。           μgかと。
               (肝臓・腎臓での水酸化が既に行われている活性化ビタミンD剤そのもの)                                          
                                                         それぞれの添付文書を参考。            
            アルファロールのほうが半減期が長いため1日1回の投与で済みます。
            この理由はおそらく、アルファロールは肝での活性化を必要としているため体内からの消失も遅くなるのだろうと考えられます。
                  (※ただしロカルトロールの半減期は成人2例からのデータなので信頼度は低いです。)。」
            詳しくは、http://kusuri-info.com/mechanism/vitamin-d/  を参照下さい。そこからの引用です。

                  付記 1
         横浜第一病院 診療部 塩田 潤氏の記述 慢性腎臓病患者の骨・ミネラル代謝異常の元凶は、活性型ビタミンD欠乏症である。
         詳しくは、http://www.toujinkai.or.jp/dialysis_clinic/common/image/170.pdf を参照されたい。(素人にも分かりやすい文章かと。)

                  付記 2
         「25-D のVDR(ビタミンD受容体) 結合能は活性型Dの約1/500 で非常に低いものの,後述するように25-Dの血中濃度変化が骨代謝だけでな
        く免疫や発がん,動脈硬化,高血圧,死亡など種々の生体変化に関与することが疫学研究を中心に報告されている。25-D の作用発現機構につ
        いては,ほぼ全身の組織に発現するVDR を介した作用と考えられる。しかし,25-D 自身が直接VDRと結合して作用を発現するのか,腎臓以外
        の組織で発現するCYP27B1 による局所での1,25-D 産生を介して作用を発現するかについての結論は未だ得られていない。」

         更に「ヒトでの筋力と V(ビタミン)D の関係については,末期腎臓病(ESRD)患者の筋力が年齢,性別と独立して血中 25-D 濃度と関連する報告があ
        る。」とも。
         ( 詳しくは、https://www.jstage.jst.go.jp/article/oleoscience/14/12/14_531/_pdf  を参照されたい。
          ビタミンD栄養に関する最近の知見 −ビタミンDの骨代謝調節作用およびそれ以外の生理機能と必要量ー 2014年 神戸薬科大学衛生化学
         研究室 津川 尚子氏の論考より引用。)

                  付記 3
                    「従来、25-ヒドロキシビタミンD3(25D3)は1α位水酸化酵素CYP27B1により1α,25-ジヒドロキシビタミンD3(1,25D3)に変換され生理作用を示すと考えら
         れてきた。25D3のビタミンD受容体(VDR)に対する親和性は1,25D3の約700分の1だが、血中濃度は1,25D3の約500倍であるため、組織によっては25D3
         が直接作用している可能性がある。我々は25D3のトリチウムラベル体を用いて、培養細胞内で生成する1,25D3や24,25D3を定量するとともに、種々の遺
         伝子の発現、細胞増殖に与える影響を調べた。ヒト前立腺由来培養細胞(PZ-HPV-7)を種々の濃度の1,25D3あるいは25D3で数時間–数日間処理し、細
         胞増殖に与える影響やCYP24A1のmRNA量変化を解析した。VDR核内移行の解析は免疫抗体蛍光法で行った。
          PZ-HPV-7に25D3(10nM)を作用させたところ、CYP24A1mRNA量は最大で1000倍に増加したが、この時、細胞内に存在する1,25D3の濃度は0.1nM程度
         であった。0.1nMの1,25D3による誘導倍率は100倍に満たないため、10nMの25D3による誘導の大部分は25D3自身によるものと推測される。
          VDRの核内移行、細胞増殖抑制作用についても同様に25D3が直接VDRに結合し作用する可能性が示唆された。」
          詳しくは、http://www.pu-toyama.ac.jp/PH/tsakaki/posts/research_archive.html を参照されたい。
          ( 富山県立大学工学部医薬品工学科 榊 利之氏 「ヒトは57種類のシトクロムP450遺伝子をもっており、半数はステロイドホルモン、活性型ビタミンD、
          プロスタグランジン、トロンボキサンなどの生理活性脂質の生合成および代謝に関わるが、残りの半数は薬物および食品中に含まれる生体異物の代謝
          に関わっている。機能性食品工学講座におけるシトクロムP450関連テーマの概要」からの引用。)

         「ヒト前立腺由来培養細胞に25-ヒドロキシビタミンD3[25(OH)D3]を添加し,代謝,遺伝子発現,細胞増殖を調べたところ,CYP24A1遺伝子の転写誘導や
        細胞増殖抑制が観察された.CYP24A1による代謝物が多数検出されたが,1α,25(OH)2D3 (従来の活性化ビタミンD・・私の注)はほとんど生成しておらず,
        25(OH)D3自身がビタミンD受容体(VDR)に結合することにより作用したと考えられる.また,CYP27B1遺伝子ノックアウトマウスに25(OH)D3を投与したところ
        骨密度や体重の正常化がみられ,25(OH)D3の直接作用が強く示唆された.これらの結果は1α,25(OH)2D3のみが活性型ビタミンD3であるという従来の考え
        を覆すものであり,今後,25(OH)D 3を骨粗鬆症やがんを予防するサプリメントとして利用することが期待される.」
         詳しい論述は、https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2015.870438/data/  富山県立大学工学部生物工学科 榊 利之氏「代謝研究に基づ
        くビタミンD作用メカニズムの再考」 2015年を参照されたい。(但し、動物とヒトとでは酵素反応は、若干違いがあるという事は研究者の共通認識かと。・・私の
         注)

         及び、上記 同氏による「25ヒドロキシビタミンDの生理機能」 トピックスも参照されたい。
              ( http://web.kyoto-inet.or.jp/people/vsojkn/journal/88-3sakaki.pdf  )
              * エンドサイトーシスとは、細胞がタンパク質または多糖類などの非粒子状物質を包み込むことによって細胞内に取り込むプロセス*

                 付記 4
         ホルモンとしてのビタミンD3と そのリセプター - 岩手医科大学リポジトリ  1983年 (一読する価値あり。)
          *  リセプターとは、受容体と訳す事が出来る。 * 

                    「活性化ビタミンD(肝臓・腎臓で水酸化されたビタミンD)とPTHは、破骨細胞を増殖させ、その機能を促進する。カルシトニンは、これと反対に抑制的に働き
        造骨細胞に対しては増生と機能亢進作用をする。」と。(岩手医科大学の論考より引用)。
         だから、活性化ビタミンD(オキサロール 週3回 5μg)投与で、生体内に高Ca値を発症させたのであろうし、生体内の骨吸収・骨生成のバランスを崩し、透析患
        者の骨粗鬆症発症を促進しているのでありましょうか。・・私の注

        付記 5
         「皮膚で生合成もしくは摂取されたビタミンDは、ほとんど総てが肝臓で25(OH)Dに変換される。25(OH)DはビタミンD結合蛋白(DBP)と結合し、比較的安定
        的に血中を循環する。25(OH)Dの血中半減期は約3週間と長いことから、血中25(OH)D濃度が生体のビタミンD充足度を反映すると考えられている。すなわち、
        ビタミンD不足・欠乏では血中25(OH)D濃度が低下する。循環血中の25(OH)Dは、メガリンを介して種々の細胞内に取り込まれる。腎臓の近位尿細管では、1
        α水酸化酵素の作用により1,25(OH)2Dが合成され、この1,25(OH)2Dは血中へと分泌される。一方、副甲状腺・骨などのビタミンD標的臓器では、取り込まれ
        た25(OH)Dが1,25(O)2Dへと細胞内で変換されうる。ビタミンD作用は、核内受容体スーパーファミリーに属するビタミンD受容体(VDR)を介して発現される。
        種々のビタミンD代謝物の中で、VDRに対する親和性が最も高いのが1,25(OH)2Dであることから、1,25(OH)2Dおよび1位が水酸化された合成ビタミンDであ
        る1α(OH)Dはしばしば活性型ビタミンDと呼ばれる。一方、1位が水酸化されていないビタミンDは、活性型と区別する目的で、本邦ではしばしば天然型ビタミ
        ンDと呼ばれる。従来は、サルコイドーシス(慢性肉芽腫症カ・・私の注)など特殊な病態を除けば、腎臓外では1,25(OH)2Dが産生されないと考えられていた。
         しかし、現在では、前述したとおり副甲状腺、骨芽細胞をはじめとして全身の種々の臓器で1,25(OH)2Dが産生され得ることが明らかとなっている。そして、
        これらの細胞でのビタミンD作用は、腎臓で産生された血中1,25(OH)2Dのホルモン作用と血中25(OH)Dから細胞内で変換された1,25(OH)2Dのオートクリン
        作用の総和によりもたらされていると考えられる。」
          上記引用は、http://www.eiken.co.jp/modern_media/backnumber/pdf/2017_03/001.pdf から。(モダンメディア 63巻3号2017[臨床検査アップデート] 47
         岡崎 亮氏の「25水酸化ビタミンD測定の意義」論述から) ・・・この見解が、直近でのビタミンD作用の最新の見解かと。(私の注)

                      *  岡崎 亮氏のプロフィール 帝京大学ちば総合医療センター 教授 透析には関わってはおられないかのようです。専門分野は、内分泌代謝・糖尿病・
           骨・カルシューム代謝。詳しくは、 http://www.med.teikyo-u.ac.jp/~chiba/01_shinryo/0103_naibunpi/  を参照されたい。*

                      *  メガリンとは、「マウスの腎臓の内部は、皮質と髄質に分かれ、その境界では、Gsl5カなる作用で、独自の機能を持つタンパク質の酵素が作られると。
          この酵素は、タンパク質の上に糖を付け糖蛋白質と脂質に糖を付け糖脂質という作業をするとか。」と。そのうち糖を付けたタンパク質をメガリンと言うよ
          うです。 詳しくは、http://www.riken.jp/~/media/riken/pr/publications/news/2001/rn200107.pdf  を参照されたい。

                         メガリンを発現する諸組織について
   http://www.ekouhou.net/%E3%83%92%E3%83%88%E3%83%A1%E3%82%AC%E3%83%AA%E3%83%B3%E3%81%AE%E6%B8%AC%E5%AE%9A%E6%96%B9%E6%B3%95/disp-A,2007-263750.html
           を参照されたい。
           「メガリン(Megalin)は、腎臓近位尿細管上皮、ならびに他の組織および細胞、例えば、肺のII型細胞、精巣、子宮内膜、胎盤、内耳の上皮細胞、腎上皮で、
          ならびに胚卵黄嚢、および神経外胚葉上に発現される分子量が約600kDaの糖タンパク質である。」上記からの部分引用。

            オートクリン作用とは、細胞自身が作るホルモンがその細胞自身に作用するといった様式 *





            
        







 

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